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胰腺癌是最具侵袭性的肿瘤之一，被誉为“癌症之王”，其恶性程度之高令人畏惧。由于确诊时往往已是晚期，加上缺乏有效的治疗方法，五年生存率不足 10%。
其中，胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌中最常见的病理类型，约占所有胰腺癌病例的 85% 以上，主要由 KRAS 基因突变驱动，导致肿瘤快速生长并高度耐药。传统化疗和手术往往收效甚微，患者预后极差。
为什么胰腺癌如此难以根除？核心障碍在于肿瘤细胞极强的“生存代偿机制”。
癌细胞内部的通讯网络并不是一条直线，而是一张错综复杂的网。如果把致癌基因 KRAS 比作肿瘤生长的主干道，当单一靶向药物封锁这条道路时，狡猾的癌细胞会像车载导航一样，迅速重新规划路线，通过激活 EGFR（上游信号受体）或 STAT3（细胞生存路径）等备用通道绕行。这种策略，正是临床上患者往往在短期好转后又迅速产生耐药性的根源。
近日，由西班牙国家癌症研究中心 Mariano Barbacid（马里亚诺·巴瓦西德）领导的研究小组宣布，他们通过一种创新的“三联联合疗法”，在动物模型中成功实现了 PDAC 的完全消除，且实验对象在长达 200 余天的随访中未见复发。相关论文也已发表于国际顶级期刊《美国国家科学院院刊》（PNAS）。
展开剩余75%现年 70 有余的巴瓦西德是癌症分子生物学的奠基人之一。他从马德里康普顿斯大学起步，在美国国家癌症研究所（NCI）确立学术地位，后在百时美施贵宝（BMS）担任副总裁期间，率先推动了从传统化疗向靶向疗法的范式转移。
1998 年，他受命回到西班牙创建西班牙国家癌症研究中心，仅用不到十年时间就将该中心带入了世界顶级癌症研究机构之列。尽管他在 2011 年辞去了行政职务，但他对胰腺癌的执着从未减弱。他的研究风格一如其人：严谨、深入，且极具前瞻性。
“这是实验模型中首次获得完整、持久且低毒性的响应。这些结果表明，合理的多靶点联合治疗策略有可能彻底改变胰腺癌的自然进程。”巴瓦西德在马德里举行的成果发布会上表示。
图 | 发布会现场，左二是巴瓦西德（来源：社交媒体 X）
该团队的策略正是对上述三个关键靶点的共同应对。三种化合物的联合使用分别针对肿瘤细胞生长的核心机制：其中一种化合物能够选择性地对抗 KRAS 致癌基因，这是胰腺癌生长的主要推手，另外两种则针对 EGFR 和 STAT3，这是参与导致此类肿瘤产生信号传递的关键蛋白质。事实证明，同时抑制这三个靶点，是阻断肿瘤耐药机制的决定性因素。
所使用的三种药物包括：一种用于实验研究的 KRAS 抑制剂（daraxonrasib）、一种已获批用于某些肺腺癌的药物（afatinib），以及一种蛋白质降解剂（SD36）。
该治疗方案被应用于三种胰腺导管腺癌的小鼠模型中，包括原位 PDAC 移植瘤模型（免疫健全小鼠）、基因工程小鼠（GEM）模型（模拟 PDAC 自然发生过程），以及患者来源肿瘤异种移植（PDX）模型（最贴近人类临床）。
结果显示，在第一组小鼠模型中，所有小鼠的肿瘤在 4 周内完全消退，治疗后 200 天无复发；组织学检测显示肿瘤区域存在大量 cleaved caspase-3（细胞凋亡标志物），证明肿瘤细胞通过凋亡被清除。
在第二组模型中，三联疗法使 50% 的小鼠肿瘤完全消失，剩余小鼠的肿瘤体积缩小超过 90%；所有响应治疗的小鼠在观察期内无复发，且未出现明显体重下降或器官损伤，证明耐受性良好。
在第三组模型中，均出现显著肿瘤消退，其中 4 例完全消退；治疗后无任何模型出现复发，且药物对小鼠的血常规、肝肾功能无显著影响，证明方案的安全性和有效性。
尽管实验结果令人振奋，但巴瓦西德在发布会上展现出了高度的科学理性。他指出，人类肿瘤具有高度异质性，由不同区域和细胞亚群组成，对疗法的反应可能存在显著差异，因此需进一步验证。
目前的障碍主要集中在两点。
第一，药物的可及性与组合优化。三联疗法中的 afatinib（针对 EGFR）已获批用于肺癌，但针对 KRAS 和 STAT3 的新型抑制剂仍处于不同的研发或试验阶段。如何将这三种强效药物安全地组合在一起，并确定最佳剂量，需要严谨的临床试验。
第二，转移性病灶的研究。目前的突破更多集中在原发性肿瘤的清除，而胰腺癌患者往往伴随严重的远处转移。团队下一步的目标是验证该方案对转移性病灶的有效性。
研究团队下一步计划扩展至更多遗传变异模型、更大规模的患者来源样本，以及转移灶模型，以精准识别潜在受益人群，并为无应答或转移性肿瘤开发新策略。
巴尔巴西德提醒，虽然这项工作具有较强的转化潜力，但距离启动人体临床试验仍有距离，主要涉及药物监管批准、剂量优化和融资等问题。他乐观估计，KRAS 抑制剂如 RMC-6236 可能在 2026-2027 年获批部分适应症，为后续组合试验铺路。
参考链接：
1.https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2523039122
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