近日，我院肝外一科杨田教授团队在肝癌精准治疗研究方面取得重要进展。该团队成功研发了一种新型酞菁-金属有机框架杂化材料（Pc@Zr-MOF），通过协同声动力疗法（Sonodynamic Therapy, SDT）重塑肝细胞癌的免疫抑制微环境，实现肿瘤高效清除与长效改善免疫治疗耐受的双重功效。
该项研究成果发表于国际高水平综合类期刊《Exploration》（IF=22.5分）。杨田教授为通讯作者，主治医师吴寒、硕士研究生顾丽慧、徐家豪为共同第一作者。
研究背景：破解肝癌免疫治疗耐受困局
肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤，也是第三大癌症相关死亡原因，尽管外科手术、靶向治疗和免疫治疗不断进步，但晚期肝癌患者的总体疗效仍不理想。肿瘤异质性、低免疫细胞反应性以及乏氧诱导的免疫抑制，是导致免疫治疗耐受和失败的核心原因。
因此，如何突破肝癌的“免疫冷肿瘤”特性，成为当前肝癌研究领域的重大挑战。声动力疗法作为一种新兴的精准治疗手段，具有无创、靶向性强等优势，可通过激活声敏剂产生大量活性氧（ROS）诱导肿瘤细胞凋亡。然而，传统声敏剂的递送效率低、肿瘤穿透性差，且单一SDT难以诱导持久的抗肿瘤免疫应答，严重限制了其临床应用前景。
展开剩余84%核心突破：Pc@Zr-MOF杂化材料实现声动力与免疫协同治疗
针对上述难题，杨田教授团队创新性地设计并合成了一种酞菁-金属有机框架杂化材料（Pc@Zr-MOF）。该材料以金属有机框架（MOF）为载体，负载高效声敏剂酞菁（Phthalocyanine），实现了声敏剂的高效递送和可控释放，显著提升了超声能量转换效率。
Pc@Zr-MOF杂化材料具有三大突出优势：一是MOF的多孔结构可实现酞菁分子的高效负载，确保声敏剂在肿瘤部位的充分富集；二是材料在低频超声照射下可高效产生活性氧，诱导肿瘤细胞凋亡；三是体内外实验证实其具有良好的生物安全性，对正常组织无明显毒副作用。体外细胞实验和荷瘤小鼠模型研究显示，Pc@Zr-MOF联合超声照射后，可显著抑制肝癌细胞增殖，诱导细胞凋亡，肿瘤组织内活性氧水平显著升高，线粒体膜电位下降，充分证实了声动力疗法的直接杀伤效应。
△本文研究思路示意图：肝癌免疫治疗耐受亚群筛选、Pc@Zr-MOF构建和生物作用效应以及机体免疫应答转变和肿瘤微环境变化机制
免疫微环境重塑：冷热转变克服治疗耐受
本研究最具突破性的发现是Pc@Zr-MOF介导的声动力治疗能够显著重塑肝癌免疫微环境。通过单细胞RNA测序和免疫组库分析，研究团队揭示了以下关键机制：治疗后肿瘤相关巨噬细胞向抗肿瘤的M1表型显著转化，促炎因子TNF-α和IL-12表达上调；CD8+T细胞在肿瘤组织内的浸润密度显著增加，且其杀伤功能得到恢复；免疫组库分析显示，治疗后TCR克隆多样性增加，提示新抗原特异性T细胞克隆发生扩增；同时，免疫抑制性调节性T细胞在肿瘤微环境中的比例显著下降。进一步研究发现，Pc@Zr-MOF声动力治疗联合免疫检查点抑制剂可产生协同抗肿瘤效应，联合治疗组小鼠的肿瘤抑制率显著高于任一单药组，且部分小鼠实现肿瘤完全消退，长期生存率显著提高。
临床价值与展望：开启肝癌精准治疗新范式
这项研究成果具有重要的临床转化价值。首先，Pc@Zr-MOF声动力疗法通过重塑免疫抑制微环境，将“免疫冷肿瘤”转化为“免疫热肿瘤”，为免疫检查点抑制剂治疗创造有利条件，有望克服肝癌免疫治疗耐药难题。其次，MOF材料具有良好的成像功能，可实时监测药物递送和治疗效果，为未来实现肝癌的“诊疗一体化”精准治疗奠定基础。再者，研究证实声动力疗法与免疫治疗具有显著的协同效应，为晚期肝癌患者提供了新的联合治疗策略，特别是对于不适合手术或对现有治疗无效的患者。最后，Pc@Zr-MOF材料的良好生物相容性和低毒副作用，为其临床转化提供了重要保障。
研究结语
本研究成功开发了一种新型酞菁-金属有机框架杂化材料，通过协同声动力疗法实现了肝癌细胞直接杀伤与免疫微环境重塑的双重功效。该策略不仅有效抑制肿瘤生长，还可诱导长效抗肿瘤免疫记忆，为晚期肝癌治疗提供了全新范式。杨田教授表示，这项研究的突破之处在于不仅开发了一种高效的声敏剂递送系统，更重要的是发现了声动力疗法与免疫微环境重塑之间的内在联系，这为未来肝癌的精准治疗开辟了新方向。本研究是东方肝胆专科医联体多中心合作的又一重要成果，充分彰显了我院在肝胆肿瘤领域的临床研究实力和学术影响力。未来，团队将进一步推进该技术的临床转化研究，探索其在肝癌及其他实体瘤治疗中的应用前景，为更多患者带来希望。
原文链接：
杨田教授团队近年来在肝胆肿瘤精准诊疗领域深耕不辍，取得了一系列重要突破。在纳米医学与跨学科研究领域，该团队近年来围绕功能性纳米材料在肝癌诊疗一体化中的应用开展了一系列探索性工作，相关成果相继发表于 《Advanced Materials》（3篇）、《Advanced Science》（2篇）、《Small》（2篇）、《Theranostics》等国际高水平期刊，系列研究为声动力疗法、光热疗法等新型治疗策略在肝癌中的应用奠定了坚实基础。本次在《Exploration》发表的声动力疗法研究成果，标志着团队的研究视野从“临床预后预测”成功向“基础-转化精准治疗”跨越式拓展，形成了覆盖“基础机制-转化研究-临床验证”的全链条研究体系，再次彰显该团队在肝胆肿瘤领域的临床研究实力与学术影响力。
通讯作者简介
杨田，海军军医大学第三附属医院（上海东方肝胆外科医院）肝外一科主任医师、教授、博士生导师，担任院长助理、肝外一科科室主任。2024年获国家杰出青年科学基金（首届临床杰青）。师从吴孟超院士和刘允怡院士，纽约西奈山医院临床访问学者。擅长复杂肝癌切除，主刀肝癌切除术2500余例。创立ASAP早诊模型，将我国最常见的乙肝相关肝癌早诊率提高25.8%，写入43家国内三甲医院检验报告，惠及百万患者；优化肝精准外科策略，合理扩大手术适应症，积极探索降低术后复发的有效策略；基于纳米材料开发新型肝癌靶向药物递送系统，提高药物疗效，降低副作用。以第一/通讯（含共同）作者在Lancet、BMJ、JAMA Surg、Gut、J Hepatol、Ann Surg、Adv Mater等发表SCI论著、综述和述评202篇，连续6年入选全球前2%顶尖科学奖榜单，29项研究纳入国内外肝癌诊疗指南。iLIVER执行主编和24本国内外期刊编委。军队青年科技英才，上海市优秀学术带头人、上海市卫生健康学科带头人、上海市曙光学者、上海市杰出医学青年人才、上海市浦江人才、上海市青年拔尖人才、上海市青年科技启明星。获全国吴孟超医学青年奖（2012）、上海市青年医师最高荣誉“银蛇奖”二等奖（2015）、第12届树兰医学青年奖（2025）。
杨田，主任医师，教授，博士生导师，海军军医大学第三附属医院（东方肝胆外科医院）临床研究院副院长、中心实验室主任、肝外二科副主任。师从吴孟超和刘允怡院士。美国纽约西奈山医院访问学者。
从事肝胆外科临床和科研工作，致力于肝癌早诊早筛、外科策略优化、复发防控和相关机制的临床和基础研究。2024年国家杰出青年科学基金（临床杰青）获得者，入选军队青年科技英才、上海市优秀学术带头人、上海市卫生健康学科带头人、上海市曙光学者、上海市科技启明星等人才计划。
担任iLIVER执行主编，HBSN、HPB、HBPD Int、中华消化外科杂志、中华外科杂志等24 本国内外专业期刊编委。以第一/通讯（含共同）作者发表SCI论著169 篇，IF>10分35 篇，IF总分>1100分，总被引>7100次, 单篇最高被引435 次，H指数45，27 项研究被写入国内外原发性肝癌诊疗指南，入选2024年全球前2%顶尖科学家榜单。
第一作者简介
吴寒，海军军医大学第三附属医院（上海东方肝胆外科医院） 肝外一科主治医师、讲师，医学博士后。师从吴孟超院士和沈锋教授。BMC Cancer、iLIVER等期刊青年编委。以第一（含共同）作者在Adv Mater、Exploration、Adv Sci、Small、Hepatobiliary Surg Nutr等发表SCI论著和综述28篇，IF>10分8篇，封面文章3篇，5项研究写入EASL、APASL、CSCO等国内外原发性肝癌诊疗指南。主持国家自然科学青年基金1项，上海市青年科技英才扬帆计划1项，入选海军军医大学启航人才项目、海军军医大学第三附属医院军菁人才项目。授权国家实用新型专利和软件著作权专利8项。
主 办：海军军医大学第三附属医院政治工作处
监制：杨春亮 蔡礼峰
编 审：胡 洋
编 辑：沈燕琪
来 源：肝外一科
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